Oscar Isaac est né Óscar Isaac Hernández au Guatemala, d'une mère guatémaltèque, Maria, et d'un père cubain, Óscar Gonzalo Hernández-Cano, pneumologue. Son grand-père maternel était d'origine française. Oscar a été élevé à Miami, en Floride. Avant de devenir acteur, il jouait de la guitare et chantait dans son groupe les Blinking Underdogs. Il a obtenu son diplôme de l'école Juilliard en 2005. Le premier rôle majeur d'Isaac a été Joseph dans le film The Nativity Story (2006). Il a également joué un petit rôle dans All About the Benjamins (2002) et le biopic Che de Ché Guevara : Première partie (2008). En plus des apparitions au cinéma, il a fait une apparition dans la série télévisée Law & Order : Intention criminelle (2001). Il a également joué dans les films The Life Before Her Eyes (2007) ; Body of Lies (2008), aux côtés de Leonardo DiCaprio et Russell Crowe ; Agora (2009), aux côtés de Rachel Weisz ; et Balibo (2009), au milieu de l'invasion indonésienne du Timor oriental en 1975. En 2013, Oscar a joué dans Inside Llewyn Davis (2013), un drame sur le thème de la musique folklorique des frères Coen.